Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Как мы узнали из примера с Антикитерским механизмом, представление о цели может быть чрезвычайно продуктивным свойством парадигмы. Однако, как это ни удивительно, эволюционные аргументы редко упоминаются в современном геронтологическом дискурсе. Вместо этого ученые обычно исследуют разные типы биохимических повреждений, не задаваясь вопросом, почему эволюция позволяет этим повреждениям накапливаться и убивать организм.

В 2013 году группа ученых опубликовала известную статью «Ключевые признаки старения» [15], где описаны наблюдения, связанные со старением. Это собрание наблюдений долгое время рассматривалось некоторыми учеными как своего рода парадигма современной геронтологии. В 2023 году эта же группа представила обновленную и дополненную версию — «Ключевые признаки старения: расширяющаяся Вселенная» [16]. В последней редакции статья описывает следующие признаки:

1) нестабильность генома (включая мутации и активацию вирусов, «спящих» в геноме);

2) укорочение теломер (об этом подробнее можно прочесть в главе 50);

3) возрастные эпигенетические изменения;

4) нарушение протеостаза (метаболизма белков);

5) снижение активности макроаутофагии (способности клеток переваривать свои поврежденные компоненты);

6) дерегулирование обмена и рецепции питательных веществ;

7) дисфункция митохондрий (клеточных органелл, производящих энергию);

8) клеточное старение (об этом также можно прочесть в главе 50);

9) истощение стволовых клеток (стволовые клетки отвечают за восполнение возобновляемых тканей, таких как кожа, кишечный эпителий или кровь);

10) изменение межклеточных коммуникаций;

11) хроническое воспаление;

12) дисбиоз (изменение состава кишечной флоры).

Каждый из этих двенадцати признаков — интереснейшая проблема, заслуживающая отдельной главы. К сожалению, погружение в такие тонкие детали выходит за рамки задач этой книги. Мы хотим лишь оценить признаки старения в целом — как общую теорию. Если посмотреть с этой позиции, она — скорее каталог, чем парадигма. Список признаков выглядит еще более эклектичным и бессистемным, чем обсуждавшаяся выше теория флогистона.

Как уже упоминалось, список признаков старения в версии 2023 года был расширен: к нему присоединились хроническое воспаление, дисбиоз и макроавтофагия [16]. Мало того, многие ученые ожидают, что количество признаков будет увеличиваться и в дальнейшем. Каковы критерии включения в список? Во-первых, признак должен изменяться с возрастом, во-вторых, искусственное возвращение признака к его более «молодым» показателям

Рис. 3. «Признаки старения». Диаграмма отображает биологические механизмы, которые, по мнению авторов статьи, имеют отношение к старению (по [16]).

должно продлевать жизнь или, по крайней мере, улучшать здоровье пожилого организма. Этим критериям удовлетворяют, например, ожирение или нарушения сна, которые, вероятно, пополнят список в будущем 10.

Из предыдущей главы мы узнали, что добавление дополнительных сущностей обычно является признаком слабости парадигмы, поэтому неудивительно, что некоторые ученые в настоящее время отходят от списка признаков, приписывая им скорее роль путеводителя для ученых, начинающих работать в области, нежели общей парадигмы [18]. В этой роли «ключевые признаки» остаются полезными, и я тоже использую их при обучении студентов.

Однако мы не должны забывать, что «ключевые признаки» или любое другое описание биохимических аспектов старения на данный момент являются не более чем наблюдениями, подобными парализованным конечностям в случае полиомиелита. Мы не знаем, какие эффекты являются причинами старения, а какие — вторичными последствиями этих причин. Поэтому, несмотря на достоверность наблюдений, не факт, что они обязательно помогут нам решить проблему старения.

Вот еще один исторический пример капитальных описательных исследований, которые быстро устарели, — лечение сифилиса в начале ХХ века. В то время эта болезнь была практически неизлечимой и очень широко распространенной. Обычный врач в ходе своего обучения должен был проштудировать несколько толстых томов обо всех аспектах сифилиса. Изобретение антибиотиков (прорыв, который никак не был связан с этими исследованиями) позволило вылечить сифилис и сделало большую часть этих описательных знаний ненужными. Объем информации, который должен усвоить современный врач о сифилисе, — одна глава в учебнике. Весьма вероятно, что значительный массив накопленных биохимических результатов о старении также станет бесполезным, когда мы найдем научную парадигму.

Тем не менее большинство исследователей в этой области все еще рассматривают проблему старения через призму биохимии:

• атомы собираются в биологические молекулы;

• нуклеотиды ДНК образуют гены;

• РНК и белки, производимые этими генами, собираются в более крупные комплексы, образуя клетки, из которых формируются организмы, существующие в экосистемах.

Биохимики считают, что для того, чтобы разобраться во всем этом, мы должны сначала понять взаимодействия атомов, затем молекул, которые, в свою очередь, дадут понимание функционирования клеток и организмов. А если мы поймем как функционируют организмы, то сможем лечить старение, не разбираясь в экологии и эволюции. Как свидетельство этого подхода, эффекты, касающиеся молекулярных и субклеточных процессов, согласно последней редакции концепции признаков старения, обозначены как «первичные».

В настоящее время существует множество механистических теорий. Большинство из них рассматривают накопление химических повреждений различного типа как причину старения. Здесь можно упомянуть некогда популярную теорию оксидативного стресса, которая утверждала, что окисление биологических макромолекул (белков, липидов и нуклеиновых кислот) является первопричиной старения, а непосредственную механическую роль играют активные формы кислорода.

Другая модель подобного рода считает главной причиной старения эгоистическую эволюцию митохондрий.

Митохондрии — это потомки бактерий, когда-то захваченных нашими одноклеточными предками и приспособившихся к жизни и размножению внутри наших клеток. Ныне митохондрии играют роль электростанций в клетках эукариот (животных, растений и грибов). В одной клетке может содержаться до нескольких тысяч митохондрий.

Они сохранили свой ДНК-геном и способны к самостоятельному размножению и эволюции. Со временем в геномах митохондрий могут накапливаться вредные мутации, повреждающие их способность производить энергию, но способствующие более быстрому размножению по сравнению с нормально работающими митохондриями. Согласно одной из гипотез, такие дефектные митохондрии накапливаются с возрастом, приводя к старению.

Третий пример энтропической модели — гликирование клеточного матрикса. Молекулы белка, организующего межклеточное пространство, коллагена, заменяются очень медленно. Модификация молекул коллагена остатками сахаров называется гликированием и, как считается, может необратимо повреждать ткани.

Другие модели такого типа рассматривают соматические мутации 11, накопление ошибок в сворачивании белков, укорочение теломер 12 и другие биохимические процессы как первопричину старения.

Можем ли мы выбрать лучшие из них, чтобы начать разрабатывать лекарство от старения? К сожалению, это сложно, поскольку наше понимание биологических механизмов еще очень неполно. Этот недостаток знаний приводит к такой свободе воображения, что, в сущности, позволяет построить непротиворечивую теорию старения практически вокруг любого гена в геноме или любого биологического процесса.

Российский геронтолог Жорес Медведев насчитал около 300 различных теорий старения, и большинство из них — это модели накопления повреждений. Однако, не зная, что такое старение, мы не имеем инструментов для проверки