Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Муравьи, как и другие эусоциальные насекомые, обладают большой пластичностью старения: царицы живут намного дольше рабочих особей. Некоторые паразиты научились использовать эту пластичность в своих интересах. Так, плоский червь Anomotaenia brevis, паразит муравьев Temnothorax nylanderi, способен продлевать жизнь рабочих особей таким образом, что их смертность становится сходной со смертностью цариц. Очевидно, что продление жизни хозяина в этом случае выгодно для паразита, поскольку увеличивает его шансы инфицировать окончательного хозяина — птицу (по [107]).

Еще три разновидности паразитов, продлевающих жизнь, были обнаружены у бразильских рыб Cyphocharax gilbert[109], у мучных червей — личинок мучных жуков (Tenebrio molitor) [110] и у пресноводных улиток рода Lymnaea[111]. Во всех трех случаях паразиты полностью или частично кастрируют своих хозяев.

Есть ли у этих примеров что-то общее? Вероятно, есть. Паразиты во всех этих случаях, скорее всего, используют встроенные механизмы пластичности продолжительности жизни. Трудно поверить, что патоген может полностью перепрограммировать хозяина и привнести новые функции, которых нет у здоровых особей. Скорее всего, он может лишь использовать в своих целях существующие механизмы. Мы знаем, что геномы эусоциальных насекомых кодируют две программы старения: одну — для короткоживущих рабочих, а другую — для долгоживущих королев. Патогены, заражающие рабочих особей, вероятно, активируют в них программу выживания, предназначенную для королевы.

Может ли кастрация хозяина патогеном быть связана с продлением его жизни? В главе 18 мы обнаружили, что стерилизация приводит к долголетию у людей, кошек и собак. Можно предположить, что кастрирующие патогены активируют те же механизмы продления продолжительности жизни, что включаются после хирургической кастрации.

Почему известно так мало паразитов, продлевающих жизнь? Возможно, паразитологи часто не обращают внимания на небольшие различия в выживании носителей. Если мы предполагаем, что пластичность продолжительности жизни — необходимое условие для ее продления паразитами, то ожидаем самых ярких результатов у мелких беспозвоночных, которые являются далеко не самыми популярными экспериментальными моделями в биомедицинских исследованиях. Необходимы дополнительные исследования для понимания распространенности феномена продления жизни паразитами в природе.

Тем не менее эти ограниченные примеры показывают, что долголетие хозяина, по крайней мере в некоторых случаях, действительно полезно для патогенов и что инфекции могут продлевать продолжительность жизни своих хозяев. Однако, чтобы утверждать, что старение является ареной эволюционного «перетягивания каната» между хозяевами и патогенами, мы должны продемонстрировать, что и хозяева тоже тянут этот канат в свою сторону, укорачивая продолжительность жизни в ответ на инфекцию. Существуют ли этому какие-либо доказательства?

Глава 30

Воспаление ускоряет старение

Инфекционные заболевания, как правило, наносят вред здоровью и продолжительности жизни. Но объясняется ли этот ущерб исключительно повреждающей активностью патогена или иммунная реакция хозяина тоже может ускорять его старение? Эти два эффекта не всегда можно однозначно разделить.

Тем не менее общепринято, что воспалительные процессы сокращают продолжительность жизни даже вне контекста инфекции, например если они вызваны аллергией или аутоиммунным заболеванием. То есть активация иммунной системы может ускорять старение.

Генетические манипуляции, искусственно вызывающие воспаление, укорачивают жизнь подопытных животных даже в отсутствие патогенов. Так, белок PGRP-LE дрозофилы служит для распознавания молекул пептидогликанов — компонентов клеточной стенки патогенных бактерий — и активирует иммунный ответ. Повышенная экспрессия этого белка, достигнутая при помощи генетической инженерии, активирует иммунитет и придает мухам устойчивость к бактериальным инфекциям. Однако хроническое перепроизводство белка PGRP-LE вызывает постоянную активацию иммунного ответа и сокращает продолжительность жизни [112]. Сходные результаты были получены в ходе многих экспериментов с другими модельными животными: хроническое воспаление ведет к ускоренному старению и преждевременной смерти.

Относится ли это к заражению реальными патогенами? Есть ли какие-либо свидетельства того, что хроническая инфекция может ускорить старение человека или животного? Первая проблема, с которой мы сталкиваемся при попытках ответить на этот вопрос, — в том, как измерять старение. Если мы определяем старение как увеличение смертности с возрастом, то столкнемся с проблемой, поскольку инфекционные заболевания сами по себе могут сокращать продолжительность жизни, не ускоряя старение. Поскольку наши знания о биохимических причинах старения очень неполны, любой результат может оказаться недостоверным.

На сегодняшний день лучшими биохимическими инструментами для оценки биологического возраста являются так называемые часы метилирования. Что это такое? Как уже говорилось в главе 4, ДНК животных подвергается химической модификации — метилированию, которое регулирует активность генов. Ученые обнаружили, что распределение этих модификаций по геному меняется с течением времени: некоторые позиции в геноме модифицируются в более молодом возрасте, а другие — в более зрелом. Если выяснить, какие позиции модифицируются у тысяч людей разного возраста, можно построить алгоритмы, предсказывающие биологический возраст пациента на основе анализа миллионов таких позиций. Этот метод, изобретенный профессором Калифорнийского университета Стивом Хорватом, называется часами метилирования. Он позволяет оценить, насколько быстро стареют люди или животные, не имея четких знаний о механизмах старения.

Оказалось, что, согласно этой метрике, биологический возраст людей, живущих с ВИЧ, примерно на два года превышает возраст их здоровых сверстников [113]. Таким образом, инфекция, даже подавленная противовирусными препаратами, заставляет пациентов стареть быстрее. Похожие эффекты были обнаружены у больных хроническими вирусными гепатитами [114]. Эти эксперименты показывают, что хроническая инфекция действительно ускоряет старение и потенциально может сокращать продолжительность жизни людей.

Доминирующий в литературе взгляд на этот феномен основан на модели одноразовой сомы (см. главу 9). Предполагается, что старение зараженного организма ускоряется из-за недоинвестирования в репарацию и перераспределения ресурсов на размножение патогенов и иммунную реакцию. Инфекции истощают ресурсы хозяина; какая-то их часть напрямую тратится на размножение патогена, другая идет на активацию иммунного ответа, отнимая энергию у систем репарации организма. Однако не вполне понятно, почему ограничение ресурсов из-за голодания или других мягких стрессов (см. главу 16), наоборот, приводит к продлению продолжительности жизни.

Уникальное положение инфекций и воспаления как факторов стресса, сокращающих продолжительность жизни, не объясняется классической моделью и обычно игнорируется геронтологами. Когда речь заходит об инфекциях, некоторые ученые отходят от модели инвестирования ресурсов и вместо этого выдвигают вперед модель накопления повреждений: патогены и иммунная активация вызывают повреждения, которые добавляются к связанным со старением и, таким образом, ускоряют его. Однако, исходя из этой логики, все еще неясно, почему голодание и другие легкие стрессовые воздействия не сокращают продолжительность жизни. Таким образом, похоже, существуют две модели: одна объясняет эффект воспаления, а другая — всех остальных мягких стрессовых факторов.

Тем не менее важнейшая роль воспаления в старении практически общепризнана. В 2000 году итальянский геронтолог Клаудио Франчески предложил термин inflammageing — воспалительное старение(от англ. inflammation — воспаление и ageing — старение), относящийся к возрастному нарастанию признаков воспаления в