Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Чтобы избежать подобных катастроф, эволюция может разработать механизмы, препятствующие появлению слишком прожорливых мутантов. Альтенберг назвал эти гипотетические механизмы контрольными точками способности эволюционировать(evolvability checkpoints). Эта модель не получила дальнейшего развития, вероятно, потому, что выбранный пример был не слишком убедительным: вымирание целых популяций редко происходит из-за отсутствия пищи. Чаще всего, когда популяция животных постепенно уменьшается, это позволяет восстановиться источникам пищи (например, растениям вырасти, а добыче — размножиться).

Модель контроля патогенов постулирует, что биологическое бессмертие (или просто большое увеличение продолжительности жизни) может быть именно таким краткосрочно-полезным и долгосрочно-вредным признаком. При этом, в отличие от примера Альтенберга, она не требует вымирания популяции. Можно ли возродить гипотезу о контрольных точках способности эволюционировать в контексте модели патогенного контроля старения? Если эта теория верна, то она может служить еще одним объяснением редкости нестареющих мутантов. Будущие исследования должны показать, существуют ли ограничители эволюции Альтенберга в реальности.

Но давайте предположим, что это так, и ограничители существуют. Как они будут выглядеть для стороннего наблюдателя? Возможно ли, что мутации, увеличивающие продолжительность жизни, будут сопровождаться потерей других жизненно важных функций, как это было описано выше? Как и в случае с предотвращением манипуляций продолжительностью жизни со стороны паразитов, работа этих «ремней безопасности» будет приводить к низкой жизнеспособности долгоживущих мутантов. Действительно, в некоторых случаях долгоживущие мутанты лабораторных животных обладают некоторыми физиологическими дефектами. Классическая геронтология интерпретирует это как свидетельство, подтверждающее антагонистическую плейотропию.

Гипотеза контроля патогенов предлагает другую интерпретацию: она предполагает, что вредные эффекты мутаций, продлевающих жизнь являются результатом активации «ремней безопасности», предохраняющих от потери адаптивного старения. Однако, в отличие от теории антагонистической плейотропии, полагающей, что связи между полезными и вредными функциями генов возникают случайно, гипотеза контроля патогенов рассматривает эти связи как приобретенную адаптацию и приводит эволюционные основания их существования.

Итак, гипотеза контроля патогенов отвечает на оба критических замечания, исторически выдвигаемых против адаптивного запрограммированного старения:

• первый аргумент касался эволюционной стабильности старения как альтруистического признака. Мы обнаружили, что в рамках теории контроля патогенов адаптивное старение может произвести достаточно эволюционной пользы для генов своего носителя и тем самым удовлетворять неравенству Гамильтона (см. главу 28);

• второй аргумент — редкость нестареющих мутантов — мы обсудили в этой главе. Предотвращение отключения старения патогенами и эволюционная стабилизация долгосрочно-полезных адаптаций могут объяснить эту загадку.

Тем самым гипотеза контроля патогенов является первой моделью, способной ответить на оба вопроса в контексте теории адаптивного старения.

Старение как механизм ограничения продолжительности жизни может быть запрограммированной адаптацией, сходной с программой адаптивной смерти у бактерий. Однако старение работает и при отсутствии патогенов. При сравнении этих двух стратегий кажется, что бактерии имеют более совершенный механизм, который направленно убивает инфицированных особей, но позволяет не зараженным организмам жить и размножаться. Напротив, старение у животных неизбирательно и одинаково убивает больные и здоровые организмы.

Почему же мы, более эволюционно продвинутые виды, полагаемся на, казалось бы, менее эффективный и расточительный способ предотвращения инфекций? Возможный ответ заключается в том, что у нас слишком много болезней, которые иммунная система способна побороть. Обсудим эту нетривиальную связь в следующей главе.

Глава 32

Феноптоз или старение: какую смерть предпочесть?

Одноклеточному организму очень сложно избавиться от вирусов после того, как те уже попали внутрь клетки. В некоторых случаях в дело вступают защитные иммунные белки, ограничивающие репликацию вирусов. Например, бактерии кодируют ферменты — рестриктазы, расщепляющие мотивы (то есть определенные последовательности нуклеотидов) ДНК, отсутствующие в бактериальном геноме, но присутствующие в бактериофагах. Знаменитая система CRISPR/Cas9 также является частью бактериального иммунитета, которая помогает особым образом уничтожать ДНК фагов. Оба механизма, рестриктазы и CRISPR/Cas9 распознают последовательности ДНК, которые присутствуют в фаговой ДНК, но отсутствуют в геноме бактерии, иначе она атаковала бы саму себя. Поэтому если фаг заражает клетку, обладающую этими защитными механизмами, он будет уничтожен, а бактерия спасена.

Однако, как мы обсуждали в главе 27, взаимодействие хозяина и патогена — это постоянная «гонка вооружений». Находясь под селективным давлением, ДНК бактериофагов постоянно мутирует, то есть мотивы, распознаваемые ферментами рестрикции и системой CRISPR/Cas9, эволюционируют с течением времени и перестают распознаваться. Предположим, устойчивый фаг с таким мутировавшим мотивом ДНК заражает бактериальную клетку. В этом случае у бактерии будет очень мало шансов выработать новый фермент рестрикции или модифицировать систему CRISPR/Cas9 за то короткое время, пока длится инфекция. В этом случае преимущество будет на стороне бактериофага, и адаптивная запрограммированная смерть, или феноптоз, является эволюционно выгодным вариантом для бактерии. Не имея возможности устранить инфекцию и обезопасить себя, бактерия пытается прекратить репликацию фага ценой собственной жизни. Совершая самоубийство, она спасает своих соседей, которые, вероятно, являются ее родственниками [106].

Неудивительно, что механизмы адаптивной смерти у бактерий эволюционируют аналогично классическим иммунным механизмам: фаги изобретают способы подавления самоубийства бактерий, бактерии эволюционируют, чтобы преодолеть подавляющие механизмы фагов, или изобретают новые механизмы самоубийства. Фаги изобретают новые трюки, чтобы это преодолеть, и так далее. Таким образом, ответ на инфекцию с помощью феноптоза эволюционно оправдан и хорошо изучен у одноклеточных организмов.

Экология взаимодействия патогенов и хозяев у многоклеточных значительно отличается. Если организм состоит из нескольких клеток, он способен избавиться только от зараженных, сохранив при этом здоровые клетки. Это гораздо проще, чем удалить вирус, который уже проник в клетку. Инфицированные клетки активируют иммунную систему, способную в большинстве случаев либо полностью удалить патоген, либо снизить эффективность его репликации. Здоровые клетки, окружающие очаг инфекции, активируют свои антивирусные механизмы, что помогает ограничить репликацию вируса. Таким образом, наше тело может удалить большинство инфекций без существенных долгосрочных последствий. Это принципиально отличает нас от бактерий.

Может ли наша иммунная система надежно предсказать исход заболевания? Является ли конкретная инфекция легкой лихорадкой, которая пройдет через несколько дней, или это тяжелое хроническое расстройство, стерилизующее организм? Как иммунная система может это выяснить? Кажется, что эта задача является для нее непосильной: она может, например, распознать новый чужеродный белок в крови, но каким образом использовать эту информацию для определения природы патогена и прогнозирования исхода заболевания?

Наличие легких или излечимых инфекций создает неопределенность, которая заставляет организмы отказаться от феноптоза как средства борьбы с инфекциями. Феноптоз в ответ на инфекцию становится эволюционно невыгодным, поскольку хозяева, которые убивают себя после заражения обычной простудой, будут быстро вытеснены мутантными вариантами, лишенными феноптоза. Таким образом, отсутствие достоверной информации о свойствах заболевания может быть основополагающим фактором, определяющим разницу в стратегиях адаптивной смерти между одноклеточными и многоклеточными организмами.

Следует отметить, что у