Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Несмотря на явные пагубные последствия для организма, серповидноклеточная анемия широко распространена в странах Африки к югу от Сахары. Но почему эта вредная мутация не была удалена естественным отбором? Гетерозиготные носители (то есть люди, у которых мутирована только одна копия гена HBB

— глобина из двух), не имеют явных симптомов, продолжительность жизни у них обычная, и, более того, они устойчивы к малярии. Последнее связано с тем, что малярию вызывает микроорганизм, проникающий в эритроциты и питающийся ими. Размножение паразитов затруднено в деформированных клетках, и из-за этого носители HBB

— глобиновой мутации частично устойчивы к малярии. Таким образом, гетерозиготные носители имеют более высокие шансы выжить в детстве, но платят за это повышенной вероятностью рождения больного ребенка, гомозиготного по мутации в HBB

— глобине.

Малярия — относительно недавнее заболевание, получившее широкое распространение в человеческой популяции около 50 000 лет назад 20. Мутация серповидноклеточной анемии, вероятно, является приобретением, возникшим только после начала широкого распространения малярии. Таким образом, в этом случае эволюция попросту не достигла долгосрочного равновесия, и то, что мы видим, — всего лишь эволюционный срез.

Может ли эволюция устранить вредное воздействие HBB

— глобиновой мутации, но сохранить ее положительный эффект? Конечно, может: например, посредством дупликации гена, которая даст каждому индивидууму по одной здоровой и одной мутантной копии гена и сделает людей устойчивыми к малярии без риска появления больного серповидноклеточной анемией потомства. Со временем эволюция компенсировала бы патологическую функцию мутации HBB

— глобина, сохранив при этом устойчивость к малярии.

Рис. 8. Серповидноклеточная анемия — это типичное рецессивное генетическое заболевание. Носители одной мутантной хромосомы не имеют существенных симптомов и даже обладают частичной устойчивостью к малярии. Носители двух мутантных хромосом имеют тяжелые симптомы заболевания.

Таким образом, центральное предположение теории антагонистической плейотропии — эволюционно стабильные плейотропные гены — не имеет научных оснований. Эту потенциальную слабость гипотезы, вероятно, осознавал и сам Уильямс. Если мы внимательно прочитаем его первоначальный текст [33], то найдем там следующий отрывок:

«…Если [плейотропный] ген зафиксируется в популяции, и если его эффекты в позднем возрасте в конечном итоге будут вредными, селекция будет отбирать любой ген, который сможет подавить [этот вредный эффект]. Однако по мере того, как процесс подавления будет приближаться к завершению, давление отбора в пользу дальнейшего подавления будет снижаться. Полное подавление, вероятно, никогда не будет реализовано».

Здесь Уильямс описывает ситуацию, когда компенсация негативного эффекта плейотропного гена возможна и даже почти завершена, но по каким-то причинам не доходит до конца. Почему она не завершается и полезный ген не закрепляется в популяции? Не очень понятно, что имел в виду Уильямс, принимая во внимание его исходную предпосылку, что селекция должна благоприятствовать эволюции долголетия. Таким образом, антагонистическая плейотропия построена на весьма зыбком фундаменте.

Однако давайте закроем глаза на неправдоподобность антагонистической плейотропии. Нельзя исключать, что некие будущие исследования помогут улучшить эту теорию. Посмотрим, как мы можем использовать эту модель, чтобы победить старение. Например, ведущий эксперт по этой теории, упомянутый выше Брайан Чарльзуорт, считает, что мы уже очень хорошо понимаем эволюцию старения [40]. При этом в его статье ни слова не сказано ни о потенциальных механизмах старения, ни о подходах к их обнаружению!

Другой ключевой специалист, Майкл Роуз, решительно выступает за эволюционный подход в механистических исследованиях старения, в полном согласии с идеями, высказанными в предыдущих главах этой книги. Однако в ответ на вопрос о разработке терапий против старения на основе его эволюционной модели, он предложил… палеолитическую диету. Согласно его концепции, мы должны изменить наш рацион в соответствии с тем, как питались наши предки в палеолите. Это очень похоже на капитуляцию, поскольку еще никто не избежал старения за счет диеты.

Можно ли с помощью антагонистической плейотропии составить план исследований, направленных на достижение биологического бессмертия? Эта теория, при всех ее недостатках, — точно сформулированная научная модель, и на ее основе, безусловно, можно составить такой план. Какие гены должны играть основную роль в старении согласно этой теории? Это должны быть гены, несущие недавно приобретенные полезные мутации.

Выше мы видели, что со временем эволюция может компенсировать вредные свойства плейотропных генов. Таким образом, варианты генов, которые появились многие миллионы лет назад, вероятно, уже очищены от вредных эффектов, в то время как в более эволюционно молодых вариантах, таких как мутации в HBB β-глобине, все еще могут быть заложены вредные функции. Почему же ученые не предлагают этот путь для исследования старения? Попробуем ответить на этот вопрос.

Итак, малярия является селективным фактором, который способствует закреплению плейотропного варианта HBB β-глобина (иначе говоря, серповидноклеточной анемии) в странах Африки к югу от Сахары. На соседнем континенте, в Европе, малярия не так широко распространена, поэтому серповидноклеточная анемия там практически не встречается, но зато там есть другие инфекции и другие генетические заболевания, связанные с устойчивостью к этим инфекциям.

Например, муковисцидоз — другое рецессивное генетическое заболевание, широко распространенное в Европе 21. Муковисцидоз вызван мутациями в белке CFTR, который переносит ионы хлора через клеточные мембраны.

Одна копия мутантного CFTR приводит к аномально вязкой слизи, которая может предотвратить репликацию патогенов в гетерозиготных носителях. Считается, что носители муковисцидоза, имеющие только одну копию мутантного гена, имеют высокую устойчивость к бактериальным инфекциям, которые некогда циркулировали в Европе, — тифу, туберкулезу или холере. Однако если же мутантный CFTR присутствует в гомозиготном состоянии, слизистые выделения становятся настолько вязкими, что это приводит к поражению лёгких и кишечника, ограничивая продолжительность жизни пациентов сорока — пятьюдесятью годами даже при наличии медицинской помощи.

Таким образом, мутации в обоих генах, HBB

— глобине и CFTR, хоть и обнаруживаются в первые месяцы или годы жизни, но развиваются и приводят к тяжелым заболеваниям и смерти в более позднем возрасте, а их распространенность в популяциях объясняется механизмом, предложенным антагонистической плейотропией. Однако симптомы болезней, вызванных этими генами, кардинально отличаются.

Поэтому, если бы антагонистическая плейотропия являлась механизмом, лежащим в основе эволюции старения, мы должны были бы ожидать, что люди в Европе будут стареть иначе, чем люди в Африке, поскольку они подвержены разным селективным факторам, а значит, и гены