Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Антагонистическая плейотропия на сегодняшний день является самой широко распространенной эволюционной моделью старения. Во многом она формирует современное теоретическое мышление в геронтологии. Однако эта теория основана на предположении существования плейотропных генов. Эти гены должны не только противоположно воздействовать в разных возрастах, но и быть эволюционно устойчивыми. Эволюция должна быть неспособна очистить полезную функцию плейотропного гена в молодом возрасте от его пагубной роли в старости. Мутации в плейотропном гене всегда должны влиять на обе его функции сразу. В то же время мутации в других частях генома не должны компенсировать вредные свойства плейотропных генов.

Современные взгляды на молекулярную генетику предполагают невероятную эволюционную пластичность геномов живых организмов, и поэтому существование эволюционно устойчивых связей между двумя функциями плейотропных генов кажется теоретически невозможным. Действительно, нет ни одного убедительного примера эволюционно стабильного плейотропного гена. Давайте критически рассмотрим наблюдения, которые ученые обычно выдвигают в поддержку антагонистической плейотропии.

Для начала вернемся к оригинальному примеру Уильямса — гену, ответственному за оссификацию. Что мешает эволюции предотвратить работу этого гена на поздних сроках жизни, полностью подавить его эффективность в артериях или создать биохимические механизмы для растворения избыточного кальция в сосудах? Все три стратегии или их комбинации вполне осуществимы. Следует также отметить, что быстрое формирование костей совместимо с долголетием и может наблюдаться в долгоживущих видах. Например, птицы растут гораздо быстрее млекопитающих, а также живут дольше (см. главы 23 и 37). Помимо более быстрого роста, у самок птиц формирование яичной скорлупы сопровождается отложением кальция без очевидных последствий для продолжительности их жизни. Таким образом, пример Уильямса неверен.

Известная работа, часто упоминаемая как доказательство антагонистической плейотропии, была выполнена Майклом Роузом и Брайаном Чарльзуортом методами экспериментальной эволюции в модели плодовых мушек (Drosophila melanogaster) [32]. Исследователи искусственно отбирали мух-долгожителей — потомство более старых мух использовалось ими для последующего цикла селекции. С течением времени у мух увеличивалась продолжительность жизни, их плодовитость в позднем возрасте увеличивалась, но при этом плодовитость в молодом возрасте падала.

Этот результат был интерпретирован как свидетельство фундаментальной взаимосвязи между долголетием и ранней плодовитостью. Исследователи предположили, что мутации в неких плейотропных генах, с одной стороны, приводят к увеличению продолжительности жизни и репродуктивного периода, но, с другой стороны, уменьшают фертильность в раннем возрасте.

Однако этот вывод был впоследствии опровергнут: десять лет спустя после публикации первоначального исследования Майкл Роуз и его сотрудники опубликовали другую работу, где показали, что длительная экспериментальная эволюция может привести к тому, что долгоживущие мухи увеличат свою раннюю плодовитость. Селектированная линия мух превосходила материнскую линию и по продолжительности жизни, и по количеству производимого потомства [34]. Таким образом, связь между фертильностью и долголетием может быть разобщена экспериментально.

Несмотря на этот результат, влияние оригинальной работы Роуза и Чарльзуорта было настолько сильным, что она до сих пор цитируется в современной геронтологической литературе без упоминания ее опровержения (см., например [35]). В тех редких случаях, когда речь все же заходит о более поздних результатах группы Роуза, геронтологи утверждают, что если взаимосвязь между плодовитостью и долголетием может быть разобщена, то должны существовать некие другие взаимосвязи с другими физиологическими параметрами, такими как рост, иммунитет или стрессоустойчивость, препятствующими эволюции долголетия. Эти аргументы очень похожи на орбитальные эпициклы — небольшие дополнительные орбиты, которые были введены в геоцентрическую модель на закате ее существования для объяснения прецессии планет (см. главу 4).

Несмотря на наличие свидетельств в пользу дополнительных взаимосвязей между старением и полезными функциями, такими как рост или иммунитет, факты, подтверждающие теоретическую невозможность разобщения этих связей, отсутствуют. Более того, существует множество примеров долгоживущих видов, которые быстро растут, обладают сильным иммунитетом и стрессоустойчивостью. Я не знаю ни одного экологического или физиологического параметра, который отсутствовал бы у всех долгоживущих видов и мог бы стать универсальным объяснением старения. Конечно, можно утверждать, что у одних видов старение находится в обратной взаимосвязи с плодовитостью, у других — с иммунитетом, у третьих — со стрессоустойчивостью. Однако, на мой взгляд, это набор моделей ad hoc, что указывает на высокую сложность и слабость данной парадигмы. По моему мнению, из имеющихся данных следует, что:

• продолжительность жизни может эволюционировать независимо от других признаков;

• существующие взаимосвязи могут быть разобщены;

• вера в некие теоретические ограничения эволюции продолжительности жизни и плейотропные гены противоречит наблюдениям.

Более поздние попытки выявить плейотропные гены привели к созданию длинных списков известных мутаций, которые одновременно приводят как к полезным, так и вредным последствиям для здоровья, хотя при этом лишь немногие из них связаны со старением [36]. Эта работа показывает, что одна мутация действительно может приводить к изменению нескольких признаков. Однако ни один из примеров, к сожалению, не доказывает эволюционную стабильность связей между вредными и полезными эффектами мутаций.

Обсуждение всех генов из этих списков займет слишком много места, поэтому давайте рассмотрим только два из них.

Рецептор гормона роста

Мутация в рецепторе гормона роста(Growth hormone receptor, GHR) вызывает карликовость у мышей, но также увеличивает продолжительность их жизни [37]. Мутации самого гормона роста ответственны за снижение размера у мелких пород собак, которые живут дольше, чем более крупные породы [38]. Точно так же мутации GHR у людей (такие, как синдром Ларона) вызывают карликовость и увеличение периода здорового долголетия [39].

Из этих примеров очевидна связь между ростом и темпами старения:

• меньший размер и медленный рост ассоциированы с медленным старением;

• быстрый рост и больший размер ассоциированы с быстрым старением.

Но означает ли это, что короткая продолжительность жизни всегда сопутствует большему размеру тела? Определенно нет. Слоны живут дольше мышей. Если мы будем сравнивать не мутантов в пределах одного вида, а представителей разных видов животных, то обнаружим, что размер тела положительно коррелирует с продолжительностью жизни, то есть чем больше животное, тем дольше оно живет [19].

Таким образом, эти два параметра могут эволюционировать независимо друг от друга, и поэтому влияние мутации GHR на рост и на старение, очевидно, независимы и могут быть разобщены эволюцией. Высокие уровни стимулирующих рост сигналов могут сосуществовать с долголетием.

Бета-субъединица гемоглобина

Мутации в гене HBB

— глобина, кодирующего одну из субъединиц гемоглобина, вызывают серповидноклеточную анемию у людей. Ее клинические симптомы проявляются только в том случае, если мутация гомозиготна, то есть оба гена, полученные от каждого из родителей, содержат мутации. Красные кровяные тельца (эритроциты) у таких пациентов имеют характерную деформацию,