Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский
Более того, оказалось, что не только онковирусы вызывают клеточное старение. Ряд РНК-содержащих вирусов, таких как вирус денге или SARS-CoV-2, тоже приводят к сенесцентности. В случае SARS-CoV-2 накопление вирус-индуцированных сенесцентных клеток в легких усугубляет патогенез. Удаление этих клеток облегчало симптомы болезни у хомяков, зараженных SARS-CoV-2 [156]. Также известно, что вирус гепатита В (HBV) вызывает и ингибирует сенесцентность [157].
Итак, клеточное старение индуцируется и ингибируется вирусами. Такой характер взаимодействий показателен для элементов иммунной системы. Что будет, если заразить сенесцентные клетки вирусами? Эта тема исследована недостаточно, однако было показано, что репликация по крайней мере одного вируса — везикулярного стоматита (VSV) — снижена в сенесцентных клетках. Более того, секреторный фенотип, SASP, производимый сенесцентными клетками, может защитить здоровые клетки от вирусной инфекции [158].
Таким образом, сенесцентность может быть индуцирована вирусной инфекцией, сами сенесцентные клетки могут быть противовирусными, а переход клетки в сенесцентность может подавляться вирусными механизмами. Нужно отметить, что активация SASP включает несколько классических путей передачи сигналов врожденного иммунитета, участвующих в защите от вирусов и вовлеченных в активацию синтеза и реакцию на интерфероны 66. Поэтому весьма вероятно, что сенесцентные клетки являются частью противовирусного иммунного ответа и могут рассматриваться как часть врожденного иммунитета [159].
Таким образом, возможно, при вирусной инфекции сенесцентные клетки играют роль «иммунного ополчения». При заражении вирусом клетка практически любой «профессии» может стать сенесцентной, то есть приобрести иммунную функцию. Задача сенесцентных клеток может состоять в том, чтобы защищать другие клетки при помощи SASP, при необходимости тоже рекрутировать их в «ополчение» и взаимодействовать с макрофагами, лейкоцитами и другими специализированными иммунными клетками, которые в рамках этой метафоры соответствуют профессиональным солдатам. После того как инфекция побеждена, сенесцентные клетки «демобилизуются», то есть удаляются клетками иммунной системы. Скорее всего, это необходимо потому, что они все еще могут содержать подавленные, но способные к реактивации вирусы. Так происходит в молодом здоровом организме.
Рис. 43. Гипотеза «иммунного ополчения».
Согласно этой гипотезе, сенесцентные клетки изначально эволюционировали как часть врожденного иммунитета. Клетка любой «профессии» при заражении вирусом может быть «призвана в ополчение» для участия в иммунном ответе, то есть стать сенесцентной. Такие клетки производят цитокины (SASP), которые предупреждают здоровые клетки о наличии инфекции и переводят их в антивирусное состояние. SASP также может делать другие здоровые клетки сенесцентными, а кроме того, подавать сигналы «профессиональным солдатам» — клеткам иммунной системы. После того как инфекция побеждена, сенесцентные клетки должны быть «демобилизованы», то есть убиты иммунной системой, поскольку они все еще могут содержать подавленный вирус. Если сенесцентные клетки вовремя не удалить, то они будут «мародерствовать», то есть синтезировать цитокины и вызывать локальное воспаление. Эта гипотеза предполагает, что роль сенесцентных клеток в старении эволюционировала позже как часть программы адаптивной смерти.
На рисунке также представлены невирусные стимулы, способные вызывать сенесцентность и, возможно, влиять на старение. Удаление сенесцентных клеток иммунной системой, вероятно, также является важной функцией, определяющей скорость старения организма.
Однако если наше «ополчение» вовремя не удаляется, оно может начать приносить вред организму. Это другая вероятная функция сенесцентных клеток, имеющая отношение не к защитному иммунитету, а к старению. При этом накопление сенесцентных клеток может привести в том числе и к деградации защитного иммунитета. Так, в работе американского биолога Кристин Кэмелл и ее соавторов было показано, что накопление сенесцентных клеток в организме может привести к повышенной смертности от вирусной инфекции. Удаление этих клеток повышало выживаемость зараженных животных [160]. Вероятно, сенесцентные клетки, индуцированные вирусом в месте инфекции, могут играть защитную роль, однако их накопление в масштабах всего организма, напротив, подавляет иммунитет.
Еще один важный аспект — клеточное старение иммунных клеток. Зачем «профессиональным солдатам» становиться «ополченцами»? Эти клетки существуют для защиты от патогенов, поэтому их превращение в ополчение кажется нелогичным. Можно предположить, что старение иммунных клеток может регулировать свойства иммунной системы, например, способствовать иммуносенесценции, ухудшать защитную роль иммунной системы, делая ее пагубной для организма (об этом говорилось в главе 35). Действительно, было показано, что сенесцентные иммунные клетки снижают свою функциональность [161], однако для подтверждения общей гипотезы требуется гораздо более детальный анализ.
Итак, давайте попробуем сложить воедино вероятный механизм старения, включающий сенесцентные клетки и иммунную систему. Сенесцентные клетки периодически возникают в организме. Они могут появляться для борьбы с вирусными инфекциями или другими похожими проблемами, например для координации иммунного ответа при заживлении ран. Возможно, сенесцентные клетки полезны в течение некоторого времени после своего появления — пока длится воспаление.
В молодых организмах сенесцентные клетки удаляются иммунной системой, однако с возрастом ее активность снижается и сенесцентные клетки накапливаются с более высокой скоростью. Мало того, эти оставшиеся сенесцентные клетки могут облегчать переход здоровых клеток в сенесцентное состояние посредством SASP. Их накопление способствует хроническому воспалению и ухудшению состояния ткани, описанному Клаудио Франчески как inflammaging. Вирусы, аллергии и другие факторы, провоцирующие воспаление, могут ускорить этот процесс, либо вызывая накопление сенесцентных клеток, либо подавляя способность иммунной системы их удалять.
Это возможная модель механизма, с помощью которого инфекция может ускорять старение (см. главу 30). Согласно этой гипотезе, роль сенесцентных клеток двойственна: они полезны для выживания организма, если их индуцировать и быстро удалять, однако, если позволить им сохраняться в течение длительного времени, они наносят вред здоровью.
Согласно гипотезе контроля патогенов, обе эти функции эволюционно выгодны: прямой антивирусный эффект сенесцентных клеток помогает особи бороться с инфекциями, а более поздний, повреждающий, эффект эволюционировал, чтобы ограничить продолжительность жизни особи и защитить ее сородичей от инфекций.
Следует отметить, что практически все элементы предлагаемой модели известны и общепризнаны научным сообществом. Если гипотеза контроля патогенов верна, то иммунная система и клеточное старение могут действительно оказаться ключевыми факторами в системном старении организма.
Также следует отметить, что эта модель неполна, поскольку некоторые животные, такие как нематоды, не имеют ни специализированных иммунных клеток, ни клеточного старения, но все равно стареют и умирают. Следовательно, нельзя исключать наличие и у человека дополнительных механизмов старения, независимых от сенесцентности и работы иммунных клеток.
Каким образом гипотеза контроля патогенов может помочь лучше понять процесс старения, по крайней мере, в рамках предложенной выше модели? Допустим, клеточное старение действительно является частью врожденного иммунитета, который помогает предотвращать репликацию вирусов. Вирусы постоянно изобретают способы противодействия иммунитету хозяина (глава 27). Поэтому получение более подробной информации о механизмах, при помощи которых вирусы могут
