Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Так, гипотеза контроля патогенов позволила выявить неожиданных союзников в наших поисках противовозрастной терапии. Для вирусов и других патогенов долголетие их хозяев является эволюционно выгодным, и они могли приобрести механизмы, которые если не продлевают продолжительность жизни организма хозяина, то, по крайней мере, предотвращают ускорение старения, например связанное с сенесцентными клетками. Если вирусы уже «помогли» нам идентифицировать p53, могут ли они хранить ключи к еще более захватывающим открытиям? Можно ли использовать эволюционную «мудрость» вирусов для разработки лекарств от старости? Как еще «друзья»-паразиты могут помочь нам достичь биологического бессмертия?

64 Следует отметить, что, хотя механизм репликации ДНК является весьма эволюционно-консервативным, скорость укорочения теломер сильно варьируется между видами. Поэтому должны существовать дополнительные факторы, регулирующие укорочение теломер.

65 Интерлейкинами называют цитокины, которые синтезируются преимущественно лейкоцитами (в то время как цитокины представляют собой более обширную группу, синтезируемую разными клетками).

66 Речь идет, в частности, о таких сигнальных путях, как NF-κB, cGAS/STING и JAK/STAT.

Глава 51

Пластичность старения: благословение и проклятие

В главе 29 мы обнаружили, что иногда увеличение продолжительности жизни короткоживущих животных необходимо для их успешного выживания и размножения. Пластичность продолжительности жизни позволяет им переживать сезонные изменения среды, неблагоприятные периоды или совершать миграции, невозможные при короткой продолжительности жизни. У долгоживущих животных эта необходимость гораздо меньше, поэтому пластичность продолжительности жизни у них должна устраняться эволюцией, чтобы не позволить патогенам продлевать жизнь хозяина. Зависимость пластичности старения от общей продолжительности жизни ожидаема: чем меньше живет животное, тем более пластичным должно быть его старение (см. главу 16). Например, благоприятное воздействие ограничения диеты на продолжительность жизни обратно пропорционально общей продолжительности жизни животного [140]:

• черви живут 20 дней, увеличение продолжительности жизни при голодании — 200 %;

• мухи живут 100 дней, увеличение — на 100 %;

• мыши живут 2 года, увеличение — на 30–50 %.

Почему этот факт так важен для исследования долголетия?

Интерпретация результатов, полученных в короткоживущих моделях

Большинство экспериментов в области старения проводятся на короткоживущих животных. Очевидно, что эксперименты с долгоживущими видами занимают намного больше времени, а следовательно, менее эффективны. С другой стороны, короткоживущие виды как модельные системы имеют существенные недостатки: результаты, полученные на одном модельном объекте, трудно экстраполировать на другой модельный объект, а тем более на человека.

Например, было обнаружено, что увеличенное количество белка SIRT2 продлевает продолжительность жизни дрожжей. На основании этих результатов вещество-активатор SIRT2, ресвератрол, было предложено как лекарственное средство против старения. Однако дальнейший анализ показал, что повышенное количество SIRT2 не влияет на продолжительность жизни мышей [162], тем самым подрывая научные основания для клинического использования ресвератрола.

Временной промежуток между выпуском ресвератрола и экспериментом на мышах составил 19 лет, а сам эксперимент включал сотни животных и был чрезвычайно дорогим. За этот период Sirtris Pharmaceuticals, компания-производитель ресвератрола, была продана за астрономическую сумму в 720 миллионов долларов фармацевтическому гиганту GSK plc., а затем… закрыта из-за провала лекарства в клинике. Несмотря на недоказанную эффективность, ресвератрол все еще продается как биологически активная добавка. Общий объем его продаж в 2023 году превысил 100 миллионов долларов.

Основной причиной трудностей переноса результатов, полученных в одной модели, в другую является разница в эффективности механизмов пластичности старения, а также то, что механизмы регулирования продолжительности жизни тоже могут отличаться между видами. Например, как мы уже рассказывали в главе 17, дрозофилы живут меньше, если видят трупики других дрозофил, а удаление определенных нейронов в их мозге устраняет этот эффект. Ожидаем ли мы, что удаление аналогичных нейронов будет иметь аналогичный эффект у мышей или людей? Вероятно, нет. Поэтому изучение механизмов сокращения продолжительности жизни под воздействием впечатления от увиденных трупиков, хотя и имеет большое фундаментальное значение (вы можете оценить, сколько раз я упоминал этот эффект в книге), вряд ли даст результаты, которые непосредственно приведут к изобретению лекарств, продлевающих жизнь. Этот пример очевиден; однако если мы будем иметь дело с менее экзотическими факторами окружающей среды, такими как питание или интенсивность света, как оценить потенциал разрабатываемых нами терапий? Перспективен или нет тот или иной подход?

Даже у мелких грызунов пластичность старения может быть выражена сильнее, чем у долгоживущих млекопитающих. Поэтому результаты, полученные на мышах и крысах, должны быть подтверждены на более крупных животных, таких как обезьяны или собаки. Масштабные эксперименты с долгоживущими крупными животными чрезвычайно дороги, и проводимый Вашингтонским университетом проект по исследованию старения у домашних собак (Dog Aging Project) занимает совершенно уникальное место в этой области [163]. Проект призван собирать данные о старении и тестировать лекарства на собаках, чьи владельцы согласились стать участниками исследования. Тем не менее подобные эксперименты занимают много времени и едва ли могут быть масштабированы до уровня, позволяющего проводить тестирование существенного количества лекарств и терапий.

Итак, с одной стороны, пластичность старения стоит за многими большими экспериментальными открытиями, которые предоставляют ценные данные, необходимые для понимания старения как явления. Например, без результатов в продлении жизни за счет диетических ограничений геронтология выглядела бы совершенно по-другому. С другой стороны, пластичность затрудняет перенос результатов между модельными организмами и особенно от других видов к человеку.

Как исследователи могут отличить воздействия, влияющие на эволюционно-консервативные механизмы старения, общие для многих видов, от тех, которые активируют специализированные программы пластичности, наблюдающиеся только у отдельного модельного организма?

Два типа мишеней: регуляторы пластичности старения против фундаментальных механизмов (таймеров и киллеров)

Нужны ли нам методы лечения, воздействующие на механизмы пластичности старения? В главе 31 мы предположили, что базовые механизмы старения могут быть защищены от манипуляций со стороны паразитов. Эволюция не хочет, чтобы организм стал биологически бессмертным зомби, распространяющим болезни. Поэтому программа старения приобрела защиту от взлома и стала очень устойчивой к паразитам а, возможно, также к генетическим мутациям и терапевтическим вмешательствам. Рано или поздно каждый организм должен умереть от старости. Поэтому отключение основного механизма старения, которое бы сделало людей биологически бессмертными, может быть очень сложной задачей, так как для этого необходимо преодолеть защиту, которую патогены пытаются взломать на протяжении миллионов лет.

Однако существуют механизмы пластичности, регулирующие темпы старения в ответ на экологические сигналы. Эти механизмы потенциально могут активироваться патогенами, мутациями и лекарствами. В самом деле, наиболее яркие примеры продления жизни паразитами встречаются у эусоциальных насекомых, имеющих огромные различия в продолжительности жизни между кастами (глава 29).

Программы пластичности старения могут переключаться генетическими мутациями. Например, мутация гена daf2