Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Наиболее перспективный на сегодняшний день антивозрастной препарат рапамицин также, вероятно, действует через активацию механизмов пластичности продолжительности жизни. В пользу этого говорит тот факт, что эффекты рапамицина частично задействуют те же механизмы, что и эффекты ограничения питания (глава 9). Кроме того, рапамицин известен как иммуномодулятор. Первоначально он использовался в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения тканей у пациентов после пересадки почек. Вероятно, рапамицин активирует эндогенные механизмы, задерживающие старение в ответ на ограничение питания, а также препятствует ускоренному старению, вызванному хронической инфекцией или воспалением.

Если наша концепция верна, то получить фармацевтические препараты, воздействующие на естественные механизмы пластичности старения, намного проще, чем создать препараты, инактивирующие базовые механизмы старения. Методы лечения, воздействующие на пластичность, могут существенно продлить здоровье человека или даже его жизнь, но не смогут окончательно решить проблему старения, поскольку пластичность продолжительности жизни имеет свои пределы: никакие экологические факторы не могут продлевать жизнь животного или человека бесконечно. Чтобы достичь биологического бессмертия у людей, необходимо инактивировать базовые механизмы старения.

Итак, исследование механизмов пластичности старения может позволить лишь ограниченно улучшить здоровье пожилых пациентов. В то же время это может быть относительно легкой задачей, решаемой в течение ограниченного времени. Таргетирование базовых механизмов старения (таймеров и киллеров) может быть очень сложным и трудоемким делом, но оно окупится гораздо более значительным улучшением состояния пациентов, а возможно, даже приведет нас к биологическому бессмертию.

Таким образом, понимание механизмов пластичности старения имеет ключевое значение для разработки антивозрастных терапий. Это не ограничивается необходимостью экстраполяции результатов, полученных с использованием короткоживущих животных, на долгоживущие виды.

Вероятно, существуют два принципиально разных типа антивозрастных терапий: один нацелен на работу с программами пластичности, другой нацелен на отключение базовых механизмов старения. Если это действительно так, ученым, фармакологам и инвесторам необходимо заранее знать, к какому из типов относится конкретная мишень и какого типа препарат будет создан в случае успешного завершения проекта.

Может ли гипотеза контроля патогенов предоставить инструменты для понимания пластичности старения? Можем ли мы установить, вовлечен конкретный белок в механизм пластичности или нет? Какие мишени являются видоспецифическими? Предполагаемый ответ, следующий из гипотезы контроля патогенов, — положительная селекция.

Рис. 44. Согласно гипотезе контроля патогенов, продолжительность жизни животных каждого вида имеет экологический оптимум. Однако продолжительность жизни каждой конкретной особи может отличаться в зависимости от условий среды. Степень пластичности старения может быть разной у разных видов животных. На рисунке приведены некоторые факторы, влияющие на скорость старения у разных видов.

Что такое положительная селекция? В главе 28 мы обсуждали, что хозяева и патогены непрерывно эволюционируют: хозяева приобретают новые иммунные механизмы, а патогены — новые способы преодоления иммунитета хозяина. Реагируя на новую адаптацию патогена, эволюция изменяет иммунные белки хозяина, делая их устойчивыми к воздействию со стороны этого нового патогена. В свою очередь, патогены меняют свои белки таким образом, чтобы они могли преодолеть новоприобретенные иммунные механизмы хозяина, и этот цикл повторяется снова и снова. В результате такого бесконечного перетягивания каната гены хозяина, участвующие в иммунитете, эволюционируют значительно быстрее, чем любые другие гены. Про такие быстро эволюционирующие гены говорят, что они находятся под «положительной селекцией» в том смысле, что новые изменения в этих генах намного чаще отбираются эволюцией. Признаки положительной селекции могут быть обнаружены традиционными методами биоинформатики.

Если старение является частью иммунной системы, то и механизмы старения должны быть ареной борьбы между патогеном и хозяином: патогены пытаются продлить жизнь своих хозяев, в то время как хозяева развивают механизмы, чтобы это предотвратить (см. главу 30). Таким образом, некоторые гены старения также должны иметь признаки позитивной селекции. Особенно этот эффект должен быть выражен в генах, участвующих в регуляции пластичности старения, так как они являются приоритетными мишенями для патогенов. Напротив, гены, ответственные за базовые механизмы старения, могут быть лучше защищены от манипуляций и тем самым, скорее всего, не будут иметь признаков положительной селекции.

Если этот прогноз верен, то поиск признаков положительной селекции в генах старения может предоставить важную информацию об их потенциальном участии в механизмах пластичности. Таким образом, он может помочь в оценке потенциальных мишеней для разработки антивозрастных терапий, а также в переносе результатов, полученных в короткоживущих животных, на человека.

Допустим, мы обнаружили, что мутации определенного гена продлевают жизнь у модельных животных. Если этот ген-мишень обладает признаками позитивной селекции, то, согласно теории контроля патогенов, он, скорее всего, задействован в механизмах пластичности, а не в базовых механизмах старения. Кроме того, если мишень имеет признаки положительной селекции у мышей, но не у человека, это может указывать на то, что этот ген участвует в пластичности старения у грызунов, но не у приматов, а следовательно, требуется дополнительное внимание к проблеме переноса результатов из одной модели в другую.

Имеют ли гены старения признаки положительной селекции? Некоторые, безусловно, имеют их, поскольку, помимо старения, участвуют в иммунном ответе. Например, белки, которые участвуют в секреторном фенотипе сенесцентных клеток (SASP), являются каноническими факторами врожденного иммунитета и находятся из-за этого под положительной селекцией. Эти гены вовлечены в работу иммунитета, и только благодаря этому вирусы должны бороться с ними и ускорять их эволюцию. Следы положительной селекции в этих генах сами по себе не могут служить индикатором того, что они вовлечены в пластичность продолжительности жизни.

Обладают ли неиммунные гены, участвующие в пластичности старения, признаками позитивного отбора? Наиболее очевидным примером регуляторного механизма, в пластичности старения, является упоминавшийся в 45-й главе инсулин-подобный фактор роста, регулирующий и рост и старение, а также те белки, которые участвуют в реагировании на этот гормон (кстати, среди этих белков находится и ген mTOR — мишень рапамицина). Как обсуждалось в главах 19 и 45, регуляция роста и регуляция старения связаны друг с другом, причем эта связь, скорее всего, сохраняется и в Homo sapiens: люди небольшого роста живут дольше, чем высокие [165].

Биоинформатический анализ показал, что белки, участвующие в реагировании на инсулин-подобный фактор роста, действительно имеют признаки положительной селекции у рептилий, птиц и млекопитающих, то есть эволюционируют быстрее средней скорости эволюции геномов [166]. Таким образом, существующие данные скорее свидетельствуют в пользу верности предсказания гипотезы контроля патогенов. Для дальнейшего развития этого направления необходимы дополнительные исследования позитивной селекции в генах долголетия, которые позволят проверить предсказание гипотезы контроля патогенов, касающееся позитивной селекции в генах пластичности старения. В том случае, если